В 19 лет поступил на работу в контору купца Соболева, владевшего несколькими пароходами, баржами и пристанями в ряде городов. В 1875 году он перешел на службу в «Товарищество Волго–Камского пароходства». Через некоторое время за проявленные организаторские способности был назначен «полным доверенным в бассейне реки Кама». В 1914 году он приобрел «Товарищество братьев Ф. и Г. Каменских», которое стало называться «Товарищество пароходства и транспортирования грузов Бр. Ф. и Г. Каменских и Мешков». К 1914 году его капитал достиг 16 000 000 рублей, а к 1917 году – 60 000 000 рублей. Пресса называла его «король Урала».
Николай Васильевич активно и постоянно занимался общественной и благотворительной деятельностью. В 1891 году он смог спасти Пермскую губернию от голода, получив от Пермской губернской земской управы под честное слово 1 500 000 рублей и организовав доставку 400 000 пудов зерна. Участвовал во множестве филантропических проектов, смог пролоббировать в Петербурге открытие в 1916 году Пермского университета, давшего начало всему высшему образованию на Урале. Он предоставил для нужд городского образования несколько зданий, в том числе Ночлежный дом (ставший главным корпусом университета) и свой знаменитый дом на набережной. Николай Васильевич с достоинством перенес национализацию своего имущества в 1918 году, отказался от эмиграции и принял приглашение наркома Красина на работу в качестве консультанта Наркомата путей сообщения.